【文/观察者网专栏作者 北方朔风】

近日，第十一批药品集采开标。根据国家医保局发布的文件披露的采购品种范围，本轮集采覆盖55个品种、162个品规，涉及抗流感药物、肾病治疗创新药等重点领域，剂型涵盖口服常释剂型、吸入剂、外用贴剂等。

随着新一轮集采的到来，“原研药再次面临全军覆灭”这一词条也蹿上了微博热搜。

每次集采，关于原研药和仿制药的问题都会引发争论。这本身并非坏事，但遗憾的是，话题常偏离轨道，演变成对其他问题的讨论。不过这也并不奇怪，对公共卫生问题有一定认识的人都知道，从来不存在纯粹的公共卫生问题，总会涉及各种社会问题。

当下，对于原研药和仿制药的问题，批评声众多。简单来说，批评的核心在于认为医保对原研药的支持不足，以及原研药背后的体系更科学。这背后的社会观念我们等下再说，不妨先来探讨一个问题：什么是科学？

科学与医学

乍一听这个问题，大家可能觉得很好回答，但仔细思考，却难以准确描述。科学似乎是一整套认识世界的方法论，然而由于当代科学的复杂性，要给其准确定义十分困难，且定义过程中还会掺杂一些奇怪因素。比如很多时候讨论科学，会不自觉地掺入一些微妙观念，像认为只有西方国家才代表科学。在原研药和仿制药的问题上，除了应有的担忧，也确实存在这方面的因素。

不过，这倒是没什么可以指责的。毕竟关于科学的观念，如同公共卫生观念一样，是由整体环境塑造的，并非某个人的问题。但这种观念上的错误，往往会带来微妙的影响。当科学掺杂了太多其他因素时，情况会变得极为复杂。

大家或许听说过“医学不是科学”这样奇怪的说法。这种观念不仅伪科学爱好者喜欢，部分临床工作者也相信。有人可能觉得是因为医学要面对诸多未知难题，但这是不准确的，哪个学科没有一堆未知难题呢？医学的特殊性在于，面对许多问题时，我们必须在原理了解不充分的情况下，依靠经验去解决，也就是所谓的经验科学。

依赖经验的科学，相较于能完全知晓原理的科学，存在更多的不确定性，尤其是面对人体这样复杂的系统时。但疾病是人类客观面临的问题，我们不可能等到完全了解疾病后再去治疗。所以，很多患者提出的问题，如“为什么会得病”“能不能治好”，医生给出的答案往往并不准确，只是经验性的回答。

在这样的前提下，我们需要思考一个问题：为什么要做临床试验？答案很简单，就是要证明药物有效且副作用可接受。但在经验科学的前提下，证明药物有效是个很微妙的问题。临床试验确实可以证明药物的有效性和安全性，但证明方式与一般想象不同。

当下的药物开发与几十年前不同，现在通常是先找到一个靶点，在分子与细胞层面证明其有效性，再开发药物。理论上，这确实从机理上证明了有效，但实际上药物研发的成功率依然极低。这就是复杂系统的特点，分子与细胞层面的成功，与整体情况未必相关。

所以，我们依然需要通过实验来证明药物的有效性，依赖的工具就是统计学。常说的双盲实验，是通过控制变量来减少统计干扰，然后将数据处理，通过假设检验来证明药物的有效性。在各种实验中常见的P值，就是假设检验的核心之一。简单来说，P值就是药物相对于安慰剂效果只是运气好的概率。一般P小于0.05，我们会认为药物的效应显著。

双盲实验

有人可能会意识到，通过双盲实验的药物也未必一定有效。从统计学角度看，情况确实如此。在统计学上证明一个效应绝对存在是很困难的，但我们又无法从理论层面绝对证明药物的有效性，所以统计学依然是可行的。同时，还有一个关键原因，即实验规模。在其他条件相同的情况下，规模越大，数据一般越有价值。

关注临床试验的朋友应该知道，一般除疫苗这种特殊药品外，大多数药品的三期临床试验规模在数百人级别，一二期或罕见疾病的实验规模还会更少。从统计学角度看，这无疑有一定局限性，但如果真要讲究科学、扩大规模，一款药物获批将变得极为困难，这对患者、医生以及药企都不是好事。

未来，这一问题还会更加复杂。当下医学越来越讲究精准治疗，一个药物的适应症会有更多前缀。在这种情况下，药物想在一个适应症获批，实验阶段实际能入组的患者数量会明显减少，即使采用统计学手段，人数太少带来的干扰也不可避免。

甚至在人工智能药物开发领域，也有类似情况。之前的人工智能药物开发一般主要停留在分子结构阶段，这对药物开发有帮助，但对临床试验帮助有限。于是最近，有的人工智能公司提出全流程的人工智能药物开发，包括人工智能帮助筛选患者，以提高临床试验的成功率。这背后的潜台词十分明显，是一种数据处理行为。但当下，无论是精准医疗还是人工智能药物开发，都被视为必然趋势，所以未来临床试验的规定也不得不对此妥协。然而，这些妥协真的必要吗？是科学的吗？笔者实在难以回答。

此外，临床试验中的另一个问题是关于副作用的。临床试验要求证明药物的副作用可接受，但这是一个非常微妙的界限。药物的副作用基本介于完全没有和完全无法接受之间。可接受的判断并不是那么绝对，尤其是治疗一些复杂疾病的药物，副作用往往很大，患者与家属有时甚至觉得还不如不治。

“还不如不治”这个观念当然有问题。对于副作用和疗效，我们确实有了一些评估方法，甚至是量化的评估，但问题在于，这一评估模式真的能反映真实世界的情况吗？其中存在很多变数。

医学毕竟是一门经验科学，在经验科学实践中，追求科学规律固然重要，但追求所谓的“绝对的科学”是一种微妙的倾向。由于现实的复杂性，我们很多时候要做出妥协，而这个妥协本身就是尊重客观规律的一部分。现实世界不可能给你那么多空间去实验，但这个妥协的界限是个非常微妙的问题。

刚开始了解药物试验流程时，笔者以为这是个不复杂的工作，难点主要在于数据审查。但后来才知道，世界各国的药监机构都存在专家委员会，对一些复杂情况，依然需要依靠经验进行判断，很多数据不是一眼就能看出对错的。即便这些专家经验丰富，判断也依然会引起争议。

比如当年美国FDA批准了治疗阿兹海默症的药物Aducanumab，但这一决定遭到FDA外部专家小组的批评，同时该药物未得到欧洲药监机构批准。但这一争议并非因为专家拿了回扣，根本原因在于阿兹海默症的机理太过复杂，人类对此认知极为肤浅，就算是专家的决断，也很容易产生问题。而考虑到临床对于抗阿兹海默症药物的需求，专家也会做出妥协。

类似的问题在临床试验阶段还有不少，比如临床试验都有一个主要指标来评价效果，但这个主要指标的选择是一门学问。以抗肿瘤药物为例，最好的指标是总生存期（OS），这本身毫无疑问，但按照临床试验的周期，如果都采用OS作为指标，抗癌药物的研发周期就会被明显拉长，这对肿瘤患者很不友好。

于是学界探讨使用无进展生存期（PFS）作为指标，这个指标理论上也可以反映抗癌治疗的效果，且需要的周期更短。但在实践中，学界发现PFS的延长不一定会带来OS的延长，这种互相矛盾的情况说明了我们对于肿瘤学认识的局限性，但到底应该怎么办呢？这种问题从来不存在标准答案。

类似的替代指标不限于肿瘤学，只是肿瘤学中这个问题比较明显。比如止痛药物与精神药物的效果，我们会使用主观的量表，这会带来很多问题。阿兹海默症临床试验数据容易陷入争议，也是因为如此，很多指标都是高度主观的。