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放大灯:14天锁定新型肺炎元凶背后,是14年的技术竞赛
无字天书
基因的复杂结构令人着迷,四种碱基两两配对,组成DNA双链螺旋结构,特定的碱基序列形成了生命的基因密码。通过破译DNA这部无字天书,我们才能了解世间万物和自身生、老、病、死的全部秘密。
RNA与DNA结构图,图源:Wikipedia
以人类为例,要测定多达60亿对碱基的完整序列,所需甚费。历史上,人们曾集合6个国家,20所大学/科研中心的科研团队,自1990年起,耗时13年,花费30亿美元才完成“人类基因组计划”(Human Genome Project, HGP)。
2003年4月,“人类基因组计划”宣布完成,但收尾工作陆陆续续持续到2005年。2006年,人们使用同样的技术制造出一款“基因测序仪”(由ABI公司生产),人类全基因组测序的成本直接降到了1000万~1500万美元[10]。
就在这款测序仪公布后的第二年,科学家们利用了另外一种新技术,再次为人类基因做全基因组测序,新项目只用了4个月,花费仅有近150万美元。
为了这次突飞猛进的技术进步,人们特意举办了一场发布会——2007年5月31日的发布会上,诺贝尔奖得主、DNA双螺旋结构的发现者之一詹姆斯·沃森接受了一份特殊的礼物:一张写有他个人全部DNA信息的DVD光盘——沃森,正是为这次新技术牛刀小试的血样提供者。
这张光盘所容纳的基因信息,全部由一家名为“454 Life Science”的公司来完成[11][12]。
从13年到4个月,30亿美元到150万美元,效率和费用差距背后是技术的进步。
“人类基因组计划”使用的是第一代技术:桑格测序法(Sanger sequencing),而454公司则使用了第二代测序技术(基于“焦磷酸测序法”),省钱省力。
基因测序技术演进图,制图丨放大灯团队
桑格测序法由诺贝尔奖获得者桑格于1975年发明,原理并不复杂,主要是基于DNA由一块块颜色各异的积木(脱氧核糖核酸)组成,每块积木手拉手形成一条长链。桑格则在积木拼接过程中混入只有一只手的积木,长链就会在此中断,从而得知长链中每个位置分别是什么样的积木,也就是DNA的序列。[13]
省钱之余,454公司可谓一箭双雕。
由于沃森是DNA双螺旋结构的共同发现者,1962年诺贝尔生理或医学奖获得者,同时还是冷泉港实验室名誉主席,454公司充分利用了这个名人IP。一方面使用沃森的名字(James Dewey Watson),为项目取名“吉姆计划”(“Project Jim”),打通了商业与科研;另一方面,通过全基因组测序,让当事人沃森做其新技术背书,这是花多少公关与市场费用都难以达到的效果。
所以“吉姆计划”的本质,不过是454公司为新款测序仪产品做的技术秀。
诺奖得主参与的技术秀
早在2005年,454公司就有为个人“提供完整基因测序”的想法。
454公司创始人罗森伯格,这个兼具技术与商业思维的天才,为了让这场炒作更广为人知,首先想到的合作对象,就是DNA双螺旋结构发现者之一、诺奖获得者和时任冷泉港实验室名誉主席詹姆斯·沃森。
面对“首个为二代测序技术贡献完整基因组”的身份与名誉的双重诱惑,沃森没有拒绝,只是提出一个附加条件:不要公布他的某些遗传病基因。
可令454公司万万没想到的是,大嘴巴沃森“第二天就找《纽约时报》记者爆了料”[14]。
科技史插曲:一代测序技术竞争期间,“人类基因组计划”的完整基因由多个匿名人士拼齐,塞雷拉公司(Celera Genomics)的基因样品则来自其前总裁克雷格·文特尔(J. Craig Venter)捐献。
《纽约时报》记者闻风而动,赶到位于长岛的冷泉港实验室想一探究竟。但并没有什么神奇高端的科幻场景,作者看到了实验人员使用的454公司生产的旧款二代基因测序仪(GS 20),并用略显惊讶、同时又嫌弃的语气描述道:“像巨大的洗衣机和iPod的混合体,每台价值50万美元,还不包括软件平台”[10]。
但在2006年,这台怪兽机器还只能给大肠杆菌之类的微生物做基因测序,还不足以完成人类基因组测序[14]。人类基因组数据量太大了,这款早期二代测序仪可怜的处理能力会“消化不良”,导致吞吐量过小、错误率过高等问题。
也是在这一年,454的竞争对手Solexa推出了一款二代基因测序仪,并放言也要进行人类全基因测序,《纽约时报》甚至已曝出了基因样本的捐献者身份:一位尼日利亚匿名男子[10]。
出人意料的是,2006年还在争锋的454和Solexa,次年就双双委身于人——2007年1月,Solexa被生物科技公司Illumina(该公司在2019年终于有了个中文名字:因美纳)拿下,而454则在当年3月被巨头罗氏诊断收入囊中。
被罗氏收购后的454公司,使用其新款测序仪GS FLX,为沃森做了全基因测序,并在2007年5月为此举行了声势浩大的发布会——此时距离罗氏收购454公司刚过去两个月。
伴随DVD光盘发布会一起开启的,是一场历时十几年的测序仪之战。
因沃森而备受关注的454公司的明星测序仪GS FLX,是“高通量测序”或“下一代测序”(NextGeneration Sequencing,NGS)技术的早期代表,可同时对上万甚至百万条基因片段实现“大规模并行测序”,在提高效率和大大降低成本的同时,依旧能保证测序的精准度。
454的测序仪基于“焦磷酸测序法”,该法的原理于1996年提出[15],是“非桑格测序法”的重要代表。简单地说,其原理本质是:先将单链DNA与各种酶共同孵化后,通过一系列酶化学反应,释放能量,促使荧光素的合成,并释放可见光。镜头和感光元件检测后通过捕捉光信号来确定互补链的序列信息。
454测序仪的测序流程,基于焦磷酸测序法。图源丨Wikipedia,by Density Design Research Lab
- 原标题:14天锁定新型肺炎元凶背后,是14年的技术竞赛 本文仅代表作者个人观点。
- 责任编辑: 李泠 
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