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潘禺：在这迷人又壮美的科学领域，“中国玩家”能奋起直追吗？
最后更新: 2024-10-10 08:34:47【导读】 当地时间10月9日，2024年诺贝尔化学奖揭晓，由大卫·贝克（David Baker）、德米斯·哈萨比斯（Demis Hassabis）和约翰·贾姆珀（John M.Jumper）三人共享，以表彰他们在计算蛋白质设计、蛋白质结构预测方面的贡献。
此前，心智观察所曾发文介绍过三位科学家在蛋白质预测领域做出的尝试和贡献，令人欣喜的是，中国科学家和企业在这个领域也是奋起直追，共同推动人类在这一领域的研究进步。
【文/观察者网专栏作者 潘禺】
2016年3月，在观看了AlphaGo在围棋这一古老游戏中击败了人类世界冠军李世石后，DeepMind联合创始人德米斯·哈萨比斯回想起了自己本科时期的经历。
他当时玩过一个名为Foldit的游戏，玩家可以在游戏中将氨基酸链折叠成蛋白质结构，哪怕玩家对生物学一无所知，并不影响他们折叠蛋白质。如果DeepMind能用AI来模仿围棋大师的直觉，难道不能编写一个算法，用AI来模仿Foldit玩家的直觉吗？
模拟蛋白质折叠的游戏Foldit的界面
蛋白质折叠问题
蛋白质折叠是一个迷人的问题。
一张纸，在没有折叠前，不过是压扁的木浆。当你折叠这张纸，就能产生各种功能。比如折成飞机，那么纸飞机就能被投掷并滑行，供孩子们娱乐。而如果折成灯笼，就能在中秋节赏玩，表达团圆的美好寓意。
地球上已知的蛋白质，是拥有数亿种不同形状的分子，每一种都执行特定的生物学功能。血红蛋白和肌红蛋白在肌肉和身体中运输氧气，角蛋白赋予头发、指甲和皮肤结构，胰岛素使葡萄糖进入细胞转化为能量。这些功能，通常由蛋白质的形状或结构定义。一串氨基酸分子，在没有自发折叠成其固有形状之前，就没有功能。
一个细胞将称为氨基酸的小分子串联成多肽链，这就是制造蛋白质的过程。细胞如何选择氨基酸，取决于DNA提供的底层指令集。多肽链一旦组装好，在极短的时间，千分之一秒内，会弯曲、再弯曲，精确地折叠成蛋白质的最终三维形状，随后离开分子装配线，立即去执行它的生物学工作。
图为核糖体使用信使RNA模板制造蛋白质
如果蛋白质执行这种折叠过程出了差错，错误折叠或解缠，就可能导致毒性和细胞死亡。许多疾病，如镰状细胞性贫血，就是由错误折叠的蛋白质引起的。错误折叠的蛋白质聚集成团，是阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的标志。
已知的蛋白质结构可以分为四个层次。
一级结构可以理解为一条线性的字符串。基本组成单元是一个个的氨基酸，即一个个的字母。常见的氨基酸只有20种，所以一级结构的字符串通常只包含20种字母，不包含的6种字母是BJOUXZ。二级结构就是在一级结构的字符串的基础上，肽链进行折叠变换，形成一种局部的三维结构。三级结构就是把多个二级结构拼接到一起，折叠成一个完整的蛋白质三维结构。四级结构就是多个三级结构分子组合成一个复合物。
四个不同层次的蛋白质结构
20世纪50年代，生物化学家克里斯蒂安·安芬森的发现使他获得了诺贝尔奖。他将蛋白质添加到化学溶液中，溶液的破坏导致蛋白质错误折叠，但他接下来观察到，去除化学剂后，蛋白质还是可以自发地重新折叠，恢复其天然的结构。安芬森假设，蛋白质折叠成其原始结构是由蛋白质的氨基酸序列自动完成的，氨基酸序列里就包含了所需的全部信息。这就是安芬森教条。
安芬森教条意味着，应该有一种方法可以从氨基酸序列预测蛋白质的形状，这就是蛋白质折叠问题。
分子生物学中的许多假设被称为教条（dogma），最著名的是中心法则（The central dogma of molecular biology），遗传信息的标准流程是DNA制造RNA，RNA制造蛋白质，中心法则指出，遗传信息传到蛋白质后，不会回流到核酸之中。蛋白质折叠领域还有一个教条，叫莱文塔尔（Levinthal）悖论，说的是一个给定的蛋白质可供选择的可能构象的数量是天文数字，即使是一个小蛋白质，也需要比宇宙存在的时间还要多的时间来探索所有可能的构象，可谓“一沙一世界，一花一天堂”。
安芬森教条的例外，则是人类已知的许多疾病。比如朊病毒的构象，就与应有的原生折叠状态不同。淀粉样蛋白疾病，如牛海绵状脑病（疯牛病）、阿尔茨海默病和帕金森病，都是安芬森教条的例外，原生蛋白错误折叠成不同的构象，从而导致致命的淀粉样蛋白堆积。
回到蛋白质折叠问题，蛋白质组装的时间这么短，到底是什么东西，将蛋白质引向正确的折叠路径呢？能否从氨基酸序列预测蛋白质的结构？折叠的代码和机制是什么？
标签 心智观察所- 原标题：在这迷人又壮美的科学领域，“中国玩家”能奋起直追吗？ 本文仅代表作者个人观点。
- 责任编辑: 袁以衡
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