细胞衰老和干细胞耗竭作为机体衰老的重要标志，是驱动老年疾病发生发展的重要因素。骨关节炎（Osteoarthritis，简称OA），又称退化性关节炎，是一种常见的衰老相关疾病，其发病率随年龄增长而逐渐增加。中国40岁以上群体骨关节炎患病率近50%。对于骨关节炎患者，目前尚无安全有效的治疗方法。

伴随着衰老，关节内的多种细胞，如软骨细胞、滑膜细胞、间充质干细胞均发生细胞衰老及功能退化。有研究表明，间充质干细胞的衰老和耗竭是骨关节炎的诱因之一。

据澎湃新闻消息，此前的3月26日，中国科学院生物物理研究所刘光慧研究组、北京大学汤富酬研究组和中国科学院动物研究所曲静研究组在国际学术期刊《细胞报告》（Cell Reports）发文，历经4年，研究团队最终找到间充质干细胞的“年轻化”因子——表观遗传调节蛋白CBX4，并提示CBX4基因治疗对骨关节炎的干预效果明显。

本文图自澎湃新闻

4月1日，上述3个研究组再次合作，在《公共科学图书馆•生物学》（PLoS Biology）在线发表题为“Up-regulation of FOXD1 by YAP alleviates senescence and osteoarthritis”的论文。该研究首次揭示了YAP-FOXD1通路在人干细胞去衰老（De-senescence）及骨关节炎基因治疗中的作用及分子机制，为延缓人类衰老、防治衰老相关疾病提供了新的潜在靶点。

该研究工作由中科院生物物理所、中科院动物所、中科院干细胞与再生创新研究院、北京大学、首都医科大学宣武医院、复旦大学等机构合作完成。

这两项接连发布的研究可视作“姊妹篇”。刘光慧此前在接受澎湃新闻采访时表示，“实验室经过系统的筛选，目前鉴定出至少5个可维持人间充质干细胞年轻态的单蛋白因子，CBX4是其中之一。”而这次最新论文中的YAP和FOXD1为鉴定出的其他两个“年轻因子”。

论文中提到一条调节细胞生长的信号通路——“河马通路”（ Hippo信号通路）。在哺乳动物中，Hippo信号通路可通过调控细胞增殖、凋亡及干细胞自我更新来控制器官大小。近年来的研究还证实，Hippo信号传导通路还在癌症发生等发面发挥着重要作用。

研究团队锁定的目标是该Hippo信号通路的核心蛋白之一转录共激活因子YAP。

研究人员首先利用CRISPR/Cas9基因编辑技术和定向分化技术产生YAP特异性敲除的人胚胎干细胞和间充质干细胞。YAP缺失的人间充质干细胞表现出严重的加速衰老表型，提示YAP在维持人成体干细胞年轻态中发挥着关键作用。进一步的研究发现YAP的新型靶基因FOXD1介导YAP缺失引起的细胞衰老。YAP及其目标转录因子TEAD共同作用于FOXD1基因的启动子区域并激活FOXD1转录。

更为重要的是，复制性衰老、生理性衰老以及病理性衰老的人间充质干细胞均伴随着YAP和FOXD1蛋白表达的下调；而过表达YAP或FOXD1均可有效延缓人间充质干细胞的衰老。

基于人干细胞“年轻因子”YAP和FOXD1的骨关节炎基因疗法

类似于此前针对“年轻因子”CBX4的研究，团队同样用小鼠体内实验进一步证明，YAP或FOXD1蛋白的过表达作为骨关节炎基因治疗方案的可行性和有效性。以慢病毒载体为基因导入媒介，研究人员将编码YAP或FOXD1蛋白的慢病毒注射到患有骨关节炎的小鼠的关节腔内。数周的YAP或FOXD1基因治疗均可显著降低关节软骨中衰老细胞的比例，有效抑制关节软骨退化及关节腔炎症，从多个方面显著改善骨关节炎的病理表型。

该研究结果首次确立了YAP-FOXD1“年轻通路”对于人干细胞去衰老及骨关节炎治疗的关键性作用。这是继近期刘光慧团队发现干细胞“年轻因子”CBX4后，骨关节炎基因治疗领域的又一次突破。

研究团队认为，这些研究结果均证明通过基因导入干细胞“年轻化（去衰老）”因子治疗骨关节炎的可行性，为骨关节炎等衰老相关疾病的干预提供全新的解决方案，具有潜在的临床转化价值。